以太网（和其他基于 MAC 的网络协议）需要帧头中的目标 MAC 才能到达下一跳路由器（或最终目标）。这些协议使用点对多点方案，需要一个地址才能找到它们的路径。MAC 地址通常是通过使用某种 IP 到 MAC 解析机制来确定的，例如以太网上的 IPv4 的 ARP。

包括串口在内的其他接口使用点对点方案，只连接两个点。不需要任何特定于接口的寻址，因为在一侧发送的任何内容都会在另一侧接收。

MAC 地址是某些（IEEE LAN）第 2 层协议的地址。其他第 2 层协议使用其他寻址，或者根本不使用寻址。

如果您在串行端口上使用帧中继，那么您使用的是 DLCI（数据链路连接标识符）而不是 MAC 地址。像 PPP 这样的东西只有两个可能的端点，所以任何发送的帧都会被预期的接收器接收，因此 PPP 没有真正的寻址。HDLC 是每个供应商专有的，但很可能没有真正的寻址。这些是串行接口上​​使用的常见第 2 层协议。

在 IEEE LAN 协议中，有些使用 48 位 MAC 地址，有些使用 64 位 MAC 地址。

路由器剥离第 2 层帧，其中可能包含 MAC 地址，具体取决于所使用的协议。然后路由器将根据第 3 层地址路由第 3 层数据包，并在用于转发数据包的接口上为第 2 层协议构建一个新的第 2 层帧。通常本地 LAN 会使用 MAC 地址，而 WAN 不会。路由器将剥离 LAN 帧，并为不使用 MAC 寻址的出站协议创建一个帧。