我从我的方法论思想开始，并提供一些脚注，其中包含我想到的关于道德的想法。把这两个和一大粒盐一起吃，因为我们对你的具体情况知之甚少。这使得方法论上的建议以及对道德规范的评论都变得困难，我的言论可能完全忽略了关键考虑因素。

理论上，随机化（类固醇与替代治疗*，或延迟免疫治疗**）是您真正确定因果关系的最佳选择。如果你真的做不到，那么想想为什么需要进行前瞻性研究；一个原因可能是比回顾性设计更容易获得所有可能的混杂因素和暴露的信息，如果是这样，请确保您确实获得了这些信息。仅仅能够在出版物中写下“在这项前瞻性研究中……”通常不被认为是进行前瞻性研究的充分理由。前瞻性研究的替代方案包括，例如，回顾性队列研究或病例对照研究。

如果您不随机化，您最终会以某种方式匹配患者（分成小组或分层）或以某种方式调整混杂因素。你可能会在这里遇到一些严重的困难。

首先，它是否与类固醇有关，然后可能只是需要类固醇治疗的医疗条件导致预后更差，如果几乎所有患有这些医疗条件的患者（或大多数严重程度最严重的患者）条件）获得类固醇，可能没有现实的方法来调整它，或者找到真正匹配的患者，这些患者的病史相同（或同样严重）确实得到和没有得到类固醇。也可能反过来：黑色素瘤越严重/威胁生命的程度越高，患者就越容易出现需要类固醇的疾病（例如，由于黑色素瘤或之前的治疗）。因此，一个大问题是是否有替代疗法代替类固醇用于使用类固醇的条件。如果有并且如果治疗的选择是基于一些随机的医生偏好，那么这是非随机研究的最佳情况。如果没有，您将很难（=可能不可能）解开事物。

其次，当人们查看开始免疫治疗的时间时（如果您认为类固醇使用时间越长越好），那么“更早”与“最近”可能仍然是一个严重的混杂因素（例如“最近”可能意味着患者尚未完全康复，这会影响他们的预后），就像上一段中讨论的那样。

* 随机化是否合乎道德总是一个困难的判断。在某种程度上，给予类固醇是否仍然合乎道德将取决于现有证据的强度。但是，如果您相信您仍然可以找到愿意为前瞻性研究使用类固醇的患者，那么似乎在这一点上存在分歧和/或可能存在一些医生仍然认为益处/风险可以接受的人群。这显然需要仔细考虑，但通常需要非常有说服力的数据才能真正改变临床实践。此外，有时问题可能是相反的——可能有些患者不使用类固醇是不道德的。

** 以随机方式延迟可能挽救生命的癌症治疗当然也具有严重的伦理影响。因此，这也可能不是一个好的干预目标。时间可能需要以观察的方式来看待，因为这样可能会有病史更相似的患者。但是，请参阅第二个警告。

我们有回顾性数据表明接受类固醇的患者生存率较差，即使在控制类固醇适应症的情况下也是如此。因此，将患者随机分配给类固醇是不道德的，

这正是您必须进行随机对照试验的原因。结果并不令人惊讶：需要类固醇的人会比不需要的人病得更严重。这是普遍的案例偏见。

据我所知，免疫疗法不与类固醇相互作用，而是接受免疫疗法的人出现间歇性中性粒细胞减少症，更容易感染，将实际感染与利妥昔单抗等的治疗效果区分开来变得越来越具有挑战性。然而，如果肿瘤学家在病理学方面不勤奋，他们的患者会使用大多数情况下的护理标准来治疗炎症。著名的例子是：肺部感染（肺炎）与非感染性肺炎。

最好的解决办法是

1. 确定护理标准，并修改方案以确保针对治疗采取适当的诊断步骤。要求调查人员报告病理数据和其他血液学数据，如 WBC、cRP 等。
2. 在调查人员的病理学不确定的情况下，进行随机设计以使用类固醇与非类固醇治疗。
3. 跟踪不良事件首次恶化或死亡的时间。加权生存测试差异$G \rho \gamma$

指导您进入检验比较临床有效性的科学假设的最佳方法的学术文献非常多。

看看 Rosenbaum 的观察研究设计：https ://www.amazon.com/Design-Observational-Studies-Springer-Statistics-ebook/dp/B00DZ0PT76/ 。

说到这里，我认为确实可以提供一些非正式的指导。首先，仔细决定您要测试/测量的内容以及在研究完成和收集的数据时要通知哪些患者。这将告诉您要包​​括哪些患者以及要关注哪些终点。其次，确保最佳研究实践（无论是否存在随机化）：明确的选择标准、正式的数据收集过程、经过验证的结果确定。第三，计算样本量：这可能取决于实际问题、资金或正式的权力分析，但总的来说，患者（来自多个中心）越多越好。关于分析，有很多选择。然而，大多数专家会争辩说，倾向匹配、治疗加权的逆概率、

底线：前瞻性观察性研究始终是确认有希望的回顾性研究的良好开端，但请记住，关联不是因果关系，在现代工业医学时代，大多数治疗需要随机试验数据的支持......