很长一段时间以来，人们都知道量子方法在研究蛋白质-配体对接方面发挥着有用的作用。然而，您所面临的挑战——近年来并没有真正改变太多——是从头算方法不能很好地应对非常大的系统。研究配体与蛋白质相关结合位点的相互作用可能是可能的，但是当你被困在非常大的机器上模拟几百到几千个原子时，很难研究整个相互作用系统（其中不仅包括蛋白质和配体，而且很可能还包括水性溶剂！）。

但是，有一些参考资料可供参考：Gresh 等人。提出了一种“自下而上”的分子力学策略，该策略结合了从头算数据，而Morelli 等人。将 ab initio 对接计算与实验分析相结合，以研究蛋白质-蛋白质复合物。

存在诸如ONIOM和QUILD（ONIOM 的粗略同源）之类的混合方法，它们解决了 QM 和 MM 计算之间的接口，非常适合研究蛋白质辅因子和可能改进配体对接模型。ONIOM 方法非常简单但很聪明——您将计算分解为由 MM 处理的块状蛋白质和使用电子结构方法处理的感兴趣区域。两个区域共享的覆盖原子上的力在 QM 和 MM 计算之间得到协调，并且相对能量是通过代数获得的。

这种方法不适合高通量对接研究，而是更适用于检查一些好的线索的可行性。我认识一个围绕使用 QUILD（AFAIK）评估水结合模式与蛋白质活性位点的模型建立博士学位的人。可能的解决方案的空间减少了，因为水必须与辅因子金属结合。