我的意见是否定的。我觉得 AZ 的主要出版物质量很高：报告计划中的分析，提出非常重要的计划外分析，解释该分析的意外结果，并声称需要更多时间和数据来确认任何发现。

问题归结为意向治疗与符合方案分析。每个试验都有无法解释的偏差，有时甚至会影响制造，因此很大一部分试验参与者受到非随机条件的影响。这可能非常严重，以至于需要重新制定计划的分析以报告任何可推广的结果。不幸的是，对于似乎拥有相当好的疫苗的 AZ 来说，上述所有情况都发生在他们的 ChAdOx 试验中。在竞争激烈的环境中，这花费了他们重要的时间和“更重要的”金钱。

偏差和意外发现有时会产生非常惊人的假设，需要在后续研究中进行评估。但操作词是“后续”：您不能使用生成假设的相同数据来确认假设. 例如，米诺地尔是一种血管扩张剂，曾被用作心脏药物，但无意中被发现会导致男性型秃发的人长出头发。他们进行了一项次要研究，并显示出具有统计学意义的效果。对于 AZ，如果他们真的相信低剂量或“低剂量启动”是有效的，他们需要一个主要的方案修订，以及一个排除先前分析结果的分析计划；一项非常昂贵的努力。我记得对此进行了详细调查，引发剂量假设最终被拒绝。现在 ChAdOx 已获得 WHO 的紧急使用授权，并正在全球（美国以外）使用。

一般来说，在报告临床试验的结果时，最好接近全面披露。根据我对主要出版物的阅读，他们正确报告了 70% 的意向治疗（所谓的“平均”有效性）。AZ 药物的“按方案”有效性也被报道为 62·1%（95% CI 41·0–75.4）（在接受两种全剂量的患者中），这仍然是一个有希望的结果。他们正确地报告了一个相当严重的事后发现的结果：接受“意外”剂量的人在统计上比接受计划剂量的人具有更好的疗效。

在接受两剂标准剂量的参与者中，疫苗效力为 62·1%（95% CI 41·0–75·7；ChAdOx1 nCoV-19 组 4440 人中有 27 [0·6%] vs71 [1·6%]对照组 4455 人）和在接受低剂量后标准剂量的参与者中，疗效为 90·0%（67·4–97·0；1367 人中的 3 [0·2%] 对 30 [2· 1374 的 2%]；pinteraction=0·010)。两组的总体疫苗效力为 70·4%（95·8% CI 54·8–80·6；5807 的 30 [0·5%] 对 5829 的 101 [1·7%]）。

这篇文章进一步指出，结果是出乎意料的，他们进行了其他亚组分析，看看是否有可能的混淆可以解释这个问题，并且没有统计测试发现差异。他们进一步澄清说，结果虽然很有希望，但需要稍后从其他研究中读取数据和结果，以了解任何差异，如果不是偶然的话。

这个问题与制造业有关。主要出版物是开放获取的，您可以自己阅读：https ://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)32661-1/fulltext#tbl2 （开放获取）。低剂量问题是 AZ 缺乏监督之一。

COV002 中包括两个剂量组：作为第一剂接种低剂量疫苗（2·2 × 1010 病毒颗粒）并用标准剂量加强免疫的参与者（在 LD/SD 组中），以及随后接受接种了两种标准剂量疫苗（SD/SD 组）。COV002 中的初始剂量是在合同制造组织使用色谱纯化制造的批次。在第二批的质量控制过程中，观察到不同生产基地优先采用的定量方法（分光光度法和定量 PCR [qPCR]）之间存在差异。在与国家监管机构（药品和保健品监管机构）协商后，我们通过分光光度计选择了一剂 5×1010 病毒颗粒（通过 qPCR 获得 2·2×1010 病毒颗粒），为了与分光光度法在 1 期研究 (COV001) 中的使用保持一致，5 并根据两种方法的测量确保剂量在安全和免疫原性范围内。在试验中注意到低于预期的反应原性曲线，并确定了辅料对分光光度测定的意外干扰。经监管机构审查和批准后，得出的结论是 qPCR（低剂量）读数更准确，并使用 qPCR 测定将进一步剂量调整为标准剂量（5 × 1010 病毒颗粒）。该方案于 2020 年 6 月 5 日进行了修订，导致两个不同的组采用不同的给药方案入组，而没有暂停入组（6.0 版；附录 2 第 330 页）。