Koch、Abel 和 Urbach 的论文并没有简单地拒绝将随机化作为实现 1-4 的一种手段，而是声称实现这些标准既不够也没有必要。带回家的信息是 a)不一定要进行 RCT 来回答每个科学问题； b) 任何已发表的 RCT都可能不是疗效的金标准证据。

作为（盲法）随机对照试验的替代方案，开放标签试验（OLT）是一个明显的选择，因为所述试验的假定目的是评估一种患者群体不容易获得的新疗法。并非所有问题都在 RCT 中的随机集分析中得到解答，因此与分析观察性研究类似的原则也适用：控制因果因素、区组随机化等可提高此类研究的效率并减少偏倚。

意味着验证某些统计测试

（根据 t 检验、对数秩检验等的假设，随机参与者是否“独立”和“相同分布”？）

RCT 专家：相关参与者的集群——所谓的“污染”——可能在研究随机化中被“分解”，因此，在没有污染的情况下，治疗分配中的依赖结构是相似的，并且独立数据的方法无论如何估计正确的标准误差. 同样，在随机化时，研究组之间的预后因素很可能是平衡的。

RCT 的缺点：随机化并不能完全解决污染问题：参与者由于他们的适应症甚至参与研究都可能相互关联，并因此影响参与和结果。即使有阻断，预后因素的分布在手臂之间也是异质的。那些接受较高风险治疗且基线风险较高的人更有可能更快地“死亡”，从而导致在未来事件时间设定健康风险（幸存者偏差）。这可能导致交叉危险，这对于对数秩检验来说效率低下。

因果推理的基础，

估计效果是否与将所有处理过的参与者分配给控制的“倒带时间”实例相同，并减去这些差异

RCT+：治疗分配是完全随机的，没有指征混杂，盲法（如果可能）可以降低差异治疗中止的风险。

RCT-：由于减员导致的差异和非差异随访将导致研究完成后参与者的不平衡。非盲研究引入了差异治疗终止的风险。围绕随机化、盲法和侵入性疗法的研究参数必然将符合条件的研究池限制在一个较小的子集中，该子集将同意这些参数（健康参与者偏差）。

掩蔽的便利：

当治疗被随机分配时，是否有可能以参与者不知道他们被随机分配到哪个组的方式管理这两种治疗？

RCT+：当有合适的安慰剂可用时，可以这样做。应该注意的是，“安慰剂”的适当使用是参与者接受标准护理 (SOC)。例如，假设 IND 是通过注射给药，而 SOC 是药丸。对照组参与者接受（未标记的）药丸形式的 SOC 和盐水注射，而活动臂参与者接受 IND 注射和相同的糖丸。

RCT-：可能没有安慰剂。例如，provenge 是一种针对高级别前列腺癌的单克隆抗体疗法。这种治疗的管理需要一种称为白细胞分离术的侵入性程序。白细胞分离术的侵入性太大且成本高昂，无法在控制组中进行，因此分配给prongege的参与者会知道他们正在接受IND。

平衡比较组的方法。

分析样本中“协变量”的预期分布在 IND 治疗和对照参与者之间的分布是否相等？

RCT+：在随机化时，记录了治疗组和对照组的 50/50 样本平衡，以及可能的预后因素的预期概率平衡。重新随机化对于批量输入设计是可能的，尽管它们现在远不那么普遍了。

RCT-：有效设计仍然需要控制预后因素，对于大多数分析而言，存在治疗效果的最佳设计不是 50/50 平衡，由于失访而导致的损耗和不相等的集群大小通常意味着平衡设计不保证。随机化不能保证预后因素的平衡。